克唑替尼是第一个用于ALK阳性肺癌的靶向*，但靶向*都有耐*性，那如何克服赛可瑞耐*性?携带间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)始终会产生对ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)赛可瑞的耐*性。在此，我们报告了在赛可瑞耐*性方面，下一代ALK抑制剂塞瑞替尼的临床前评价。
结果显示，塞瑞替尼能有效克服赛可瑞的耐*性突变。特别是，塞瑞替尼有效抑制具有L1196M，G1269A，I1171T和S1206Y突变的ALK，而与ALK结合的塞瑞替尼的共晶体为这种增强的效力提供了结构基础。
但是，我们观察到，塞瑞替尼不能克服两个对赛可瑞耐*的ALK突变G1202R和F1174C，并且在对塞瑞替尼产生抗*性的11例活检中，有5个被鉴定出其中一种突变。
如何克服赛可瑞耐*性?总的来说，我们的结果表明塞瑞替尼可以克服赛可瑞耐*性，与临床数据表明塞瑞替尼在对赛可瑞耐*的患者中具有明显的疗效一致。塞瑞替尼是一种具有ATP竞争性，有效和选择性的下一代ALK抑制剂。激酶的选择性已经在针对16种不同激酶的细胞增殖试验中进行了测试，除ALK外，未观察到低于100 nM的抑制作用。
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